Seminari a càrrec de membres del grup CCQM del nostre department.

Em plau anunciar-vos un nou seminari a càrrec de membres del grup CCQM del nostre department.

Per la tercera xerrada, el Sr. Zheyao Hu (investigador doctoral de la UPC becat pel programa China Scholarship Council) ens presentarà

el tema que du per títol: "Avenços en estratègies per tractar directament i indirecta els càncers impulsats per RAS: impacte de les mutacions"

KRAS-G12/NRAS-Q61 i el cas de les interaccions SOS1-KRAS”.

Resum:

RAS (KRAS, NRAS i HRAS) són les famílies de gens mutades més freqüentment en càncers. Durant més de tres dècades, s'han desenvolupat poques terapèutiques efectives per inhibir directament l'oncogènesi impulsada per RAS. A dia d'avui només s'han aprovat dos fàrmacs (AMG510 sotorasib i MRTX849 adagrasib) relacionats amb la mutació KRAS-G12C. A diferència de l'orientació directa a RAS, les maneres indirectes de tractar els càncers impulsats per RAS també s'han convertit en un nou tema d'actualitat, com ara la regulació de les interaccions SOS1-RAS i les proteïnes efectores RAS en estat pur no mutat. En primer lloc, mitjançant simulacions amb detall atòmic de dinàmica molecular a escala de microsegons, hem investigat les mutacions KRAS-G12 (associades a càncers de pàcrees, còlon i pulmó) i les mutacions NRAS-Q61 (relacionades amb el melanoma). Es van identificar dues butxaques farmacològiques situades a KRAS-G12D i una butxaca orientable comuna a totes les mutacions carregades positivament de NRAS-Q61 (NRAS-Q61R i NRAS-Q61K). Posteriorment, basant-nos en el disseny de fàrmacs, hem creat un protocol anomenat "mètode d'iteració de l'estructura d'origen d’isòmers" (ISSI) per al desenvolupament in silico d’inhibidors i s'han desenvolupat els prototips de fàrmacs DBD15-21-22 i HM-387, per tractar directament KRAS-G12D i NRAS-Q61, respectivament. En els tractaments indirectes, hem investigat l'impacte de la mutació KRAS-G12D en les interaccions KRAS-SOS1. SOS1 actua mitjançant la regulació positiva de l'equilibri KRAS GDP-GTP,  promovent l'activació sostinguda de les mutacions de KRAS que, finalment, condueix al desenvolupament de càncers. Per al KRAS no mutat unit al GDP, s’han identificat quatre aminoàcids (Lys811, Glu812, Lys939 i Glu942) responsables de la funció catalítica de SOS1. Amb l'aparició de la mutació KRAS-G12D, el residu mutat Asp12 interacciona amb la butxaca carregada positivament (composta per Ser807, Trp809, Thr810 i Lys811) situada a SOS1, tot augmentant significativament la taxa d'extracció de GDP.  Les nostres investigacions proporcionen noves idees sobre les interaccions SOS1-KRAS i faciliten el desenvolupament d'estratègies contra el càncer basades en el bloqueig dels mecanismes descrits anteriorment.