Simulació de proteïnes oncogèniques per Dinàmica Molecular i disseny de fàrmacs in silico
14/01/2025
Zheyao Hu, estudiant becat pel China Scholarship Council, va defensar la seva tesi doctoral Titulada “In silico design of inhibitors of RAS oncogenic proteins and strategies for blocking of tumour growth” i dirigida pel Dr. Jordi Martí Rabassa el 14 de gener de 2025 al Campus Nord de la UPC. La tesi presenta un estudi detallat del comportament dels oncogens de la família RAS, relacionats amb un terç del total de càncers que existeixen, i proposa una nova metodologia per assolir el disseny per ordinador de fàrmacs capaços de bloquejar l’activació dels oncogens. Com a exemple, es proposen dos prototips de fàrmacs, un d’ells potencialment adient per tractar pacients amb càncer de pàncrees i un altre per pacients amb melanoma
La present Tesi doctoral està dedicada a l'estudi de les propietats estructurals dels oncogens RAS, amb influència fonamental en un 30% dels tumors humans, principalment en els càncers de pàncrees, pulmó, còlon i pell. Les proteïnes RAS són una família d'importants reguladors moleculars que juguen un paper clau en una gran varietat de funcions cel·lulars com la proliferació, la diferenciació, l'adhesió o l’apoptosi. Aquestes proteïnes són commutadors binaris entre la guanosina-difosfatasa (GDP) i la guanosina-trifosfatasa (GTP), sent capaços de regular les xarxes de senyalització citoplasmàtica, essencials en el creixement, diferenciació i supervivència de les cèl·lules.
A nivell tècnic, s'han aplicat simulacions de dinàmica molecular clàssica (a escala de 10 microsegons) i simulacions de metadinàmica ben temperada (WTM), de manera que tots els sistemes considerats han estat modelitzats a nivell totalment atòmic, amb sistemes de fins a 250000 àtoms. L’aplicació de simulacions WTM d’1 microsegon, ens ha permès realitzar per primer cop càlculs d’energia lliure relacionada amb la unió de diverses sondes moleculars amb models de membranes cel·lulars en dissolució aquosa. Les superfícies d’energia lliure investigades mostren un comportament específic dels enllaços de molècules petites, com la benzotiadiazina, a les membranes fosfolípidiques.
Tot i que les mutacions de KRAS-G12D són un dels motors oncogènics més freqüents en els càncers humans, encara no s'ha aprovat clínicament cap agent terapèutic dirigit directament a KRAS-G12D, que es manté sense fàrmacs. Hem descobert que el cofactor Mg2 + té un paper crucial en els canvis conformacionals del complex KRAS-GDP, hem localitzat dues butxaques dinàmiques farmacològiques noves exclusives de KRAS-G12D i hem dissenyat in silico l'inhibidor DBD15-21-22, que pot dirigir-se de manera específica i estreta al complex ternari KRAS-G12D-GDP-Mg2+ proporcionant una estratègia adequada per a la seva inhibició. També s’ha proposat un altre inhibidor (HM-387) per tractar tumors relacionats amb l’oncogen NRAS-Q61R.
Comparteix: