Seminario a cargo de miembros del grupo CCQM de nuestro departamento.

Me complace anunciarle un nuevo seminario a cargo de miembros del grupo CCQM de nuestro departamento.

Por la tercera charla, el sr. Zheyao Hu (investigador doctoral de la UPC becado por el programa China Scholarship Council) nos presentará

el tema que lleva por título: "Avances en estrategias para tratar directa e indirectamente los cánceres impulsados ​​por RAS: impacto de las mutaciones"

KRAS-G12/NRAS-Q61 y el caso de las interacciones SOS1-KRAS”.

Resumen:

RAS (KRAS, NRAS y HRAS) son las familias de genes mutadas más frecuentemente en cánceres. Durante más de tres décadas, se han desarrollado pocas terapéuticas efectivas para inhibir directamente la oncogénesis impulsada por RAS. A día de hoy sólo se han aprobado dos fármacos (AMG510 sotorasib y MRTX849 adagrasib) relacionados con la mutación KRAS-G12C. A diferencia de la orientación directa a RAS, las formas indirectas de tratar los cánceres impulsados ​​por RAS también se han convertido en un nuevo tema de actualidad, como la regulación de las interacciones SOS1-RAS y las proteínas efectoras RAS en estado puro no mutado. En primer lugar, mediante simulaciones con detalle atómico de dinámica molecular a escala de microsegundos, hemos investigado las mutaciones KRAS-G12 (asociadas a cánceres de pácreas, colon y pulmón) y las mutaciones NRAS-Q61 (relacionadas con el melanoma). Se identificaron dos bolsillos farmacológicos situados en KRAS-G12D y un bolsillo orientable común a todas las mutaciones cargadas positivamente de NRAS-Q61 (NRAS-Q61R y NRAS-Q61K). Posteriormente, basándonos en el diseño de fármacos, hemos creado un protocolo llamado "método de iteración de la estructura de origen de isómeros" (ISSI) para el desarrollo in silico de inhibidores y se han desarrollado los prototipos de fármacos DBD15-21-22 y HM-387, para tratar directamente a KRAS-G12D y NRAS-Q61, respectivamente. En los tratamientos indirectos hemos investigado el impacto de la mutación KRAS-G12D en las interacciones KRAS-SOS1. SOS1 actúa mediante la regulación positiva del equilibrio KRAS GDP-GTP, promoviendo la activación sostenida de las mutaciones de KRAS que, finalmente, conduce al desarrollo de cánceres. Para el KRAS no mutado unido al GDP, se han identificado cuatro aminoácidos (Lys811, Glu812, Lys939 y Glu942) responsables de la función catalítica de SOS1. Con la aparición de la mutación KRAS-G12D, el residuo mutado Asp12 interacciona con el bolsillo cargado positivamente (compuesto por Ser807, Trp809, Thr810 y Lys811) situado en SOS1, aumentando significativamente la tasa de extracción de GDP.  Nuestras investigaciones proporcionan nuevas ideas sobre las interacciones SOS1-KRAS y facilitan el desarrollo de estrategias contra el cáncer basadas en el bloqueo de los mecanismos anteriormente descritos.